Modulacje-insulina

Modulation of insulin secretion and ER stress response by 5-methylcytosine RNA methyltransferases in pancreatic beta cells in vitro

Numer umowy: DEC-2021/05/X/NZ3/01000

Kwota dofinansowania: 49 995 zł

Źródło finansowania: NCN

Okres realizacji: 15.12.2021 - 14.12.2022

Kierownik projektu: dr inż. Jagoda Adamczyk-Grochala

Opis projektu: Retikulum endoplazmatyczne (ER) jest największym organellum w komórce i jest głównym miejscem syntezy, transportu i fałdowania białek, metabolizmu węglowodanów, syntezy lipidów i steroidów oraz magazynowania wapnia. ER jest również istotnym elementem szlaku odpowiedzi komórek na stres komórkowy. Indukcja stresu ER, która prowadzi do aktywacji szlaku UPR była opisywana w odniesieniu do różnych jednostek chorobowych, w tym cukrzycy typu I i II. Co ciekawe, w stanie przedcukrzycowym nieprawidłowo sfałdowany kompleks proinsuliny może gromadzić się w ER komórek β, co wskazuje, że ER odgrywa istotną rolę w etiopatogenezie cukrzycy typu II. Dlatego, poznanie molekularnych czynników uczestniczących w tym procesie jest szczególnie interesujące z punktu widzenia medycznego oraz farmakologicznego. Takimi czynnikami mogą być enzymy należące do metylotransferaz RNA o zdolności metylacji cytozyny przy 5 atomie węgla (5mC RNMTs), ponieważ jedną ze znanych funkcji metylacji RNA jest aktywacja lub hamowanie szlaków sygnałowych zaangażowanych w odpowiedź na czynniki stresowe, w tym odpowiedź na stres ER. Rola 5mC RNMTs w szlakach regulujących sekrecję insuliny u ludzi jest nieznana, a zagadnienie to nie było do tej pory badane. Głównym celem projektu jest określenie roli 5mC RNMTs w sekrecji insuliny oraz w regulacji odpowiedzi na stres ER, a także wytypowanie, które z 5mC RNMTs są kluczowe dla tych procesów w odniesieniu do komórek β trzustki.

The endoplasmic reticulum (ER) is the largest organelle in the cell and is a major site of protein synthesis and transport, protein folding, lipid and steroid synthesis, carbohydrate metabolism and calcium storage. The ER is a complex organelle that plays a pivotal role in cellular stress response. ER stress induces an inflammatory response by activating UPR pathway and plays an important role in the pathogenesis of various diseases, including diabetes type 1 and type 2. Interestingly, in prediabetes the misfolded proinsulin complex can accumulate in the ER of β cells, indicating that the ER plays an important role in the etiopathogenesis of type II diabetes. Therefore, understanding the molecular factors involved in this process is a major interest from a point of view of medical and pharmacological research. RNA methyltransferase enzymes capable of cytosine methylation at the carbon atom (5mC RNMTs) may be such factor, because one of the known functions of RNA methylation is to activate or inhibit signaling pathways involved in

the stress response, including the ER stress response. The role of 5-methylcytosine RNA methyltransferase enzymes (5mC RNMTs) in insulin secretion in humans is still unknown. The main goal of the project is to determine the role of 5mC RNMTs in insulin secretion and in the regulation of ER stress response in pancreatic β cells.